Mechanismen van erectie en de basis voor de farmacologische behandeling van erectiestoornissen

Seksualiteit Admin November 12, 2016 0 13
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

a. Het pad kinase RhoA / Rho.

bewustzijn calcium wordt bepaald door activering agonist heterotrimere G-proteïne gekoppelde receptoren, waardoor de uitwisseling van het BBP voor GTP aan de kleine monomeer GTPase RhoA. Deze gebeurtenis veroorzaakt de activering van RhoA en wordt gekatalyseerd door guanine nucleotide uitwisseling factoren, waardoor de dissociatie van RhoA van de bindende partners, remmer van Rho-guanine dissociatie. Hierdoor RhoA translocatie van het cytoplasma naar het membraan, waardoor de activatie van verschillende effectoren zoals als Rho kinase. De fosforylering van de regulerende subeenheid van MLC fosfatase door Rho-kinase leidt de remming van de fosfatase activiteit, die de contractiele respons op de constante intracellulaire calciumconcentratie (Hirano, 2007) verbetert.

Deze RhoA / Rho kinase pathway calcium sensibilisatie kan een synergetische rol spelen bij vasoconstrictie van de corpora cavernosa van de penis te handhaven slapheid (Andersson, 2003; Jin en Burnett, 2006). Hoewel Rho kinase eiwit en mRNA werden gedetecteerd in CC weefsel, de precieze rol van Rho-kinase in de regulatie van DC toon is niet vastgesteld. Met de Rho kinase antagonist trans-4 - [(1R) -1-aminoethyl] dihydrochloride -N-4-pyridinylcyclohexanecarboxamide (Y-27.632) Chitaley et al. (2001) vond dat Rho kinase antagonisme gestimuleerd rat erectie onafhankelijk van NO en stelde dat dit beginsel kon een alternatieve mogelijkheden avenue voor de behandeling van ED. De verhoogde activiteit van het kinase RhoA / Rho kan leiden tot abnormale contractiliteit CC en bijdragen aan de pathogenese van ziekten zoals diabetes en hypertensie, en eventueel andere voorwaarden geassocieerd met erectiestoornissen, zoals hypogonadisme en vergrijzing (Andersson, 2003;. Jin et al, 2006). Verschillende studies hebben gesuggereerd dat NO remt RhoA / Rho kinase-activiteit (Sauzeau et al, 2000, 2003;. Sawada et al., 2001). Bivalacqua et al. (2007a) onderzocht de invloed van endotheliale NO verordening over basale functionele toestanden van NO en RhoA / Rho-kinase signalering routes in de penis met behulp van mutante muizen eNOS en het eNOS gen-overdracht van technologie. Zij vonden dat eNOS in de mutant CC heeft een significante vermindering van NOS, de concentratie van cGMP, het CGK activiteiten, de Rho kinase activiteit en p-myosine fosfatase doelwit-1 zonder significante verandering in geactiveerde RhoA of RhoA en Rho-kinase en proteïne-α hadden -β uitdrukkingen. Na de overdracht eNOS gen gemuteerde dieren, Rho-kinase beta en p-myosine doelwit-1 expressie en de totale fosfatase Rho kinase activiteit werden aanzienlijk toegenomen ten opzichte van baseline niveaus. Zij concludeerden dat endotheliale NO een rol speelt in penis als regulator van basale signalisatiefuncties van NO en montage kinase pathways mediëren RhoA / Rho. Priviero et al. (2010), ervan uitgaande dat de basale afgifte van NO uit endotheliale cellen moduleert de contractiele activiteit van de CC door remming van de signaleringsroute kinase RhoA / Rho, kwam uit op een soortgelijke conclusie. Gebaseerd op experimenten met eNOS en nNOS KO muizen hebben Het suggereert dat er een basale NO afgifte uit endotheelcellen die de contracties gemedieerd door RhoA / Rho remt kinase route en moduleert de expressie van eiwitten aan dit pad in DC muizen.

Verschillende studies hebben aangetoond dat in pathologische omstandigheden, is er een onbalans in het voordeel van een toename van het kinase RhoA / Rho via [bijvoorbeeld diabetische ratten (Bivalacqua et al., 2004) en vergrijzing (Jin et al., 2006)]. Een van de voorgestelde mechanismen die aan diabetes gerelateerde ED hyperactiviteit van RhoA / Rho-kinase-signalering, zoals die in experimentele modellen van diabetes. Vignozzi et al. (2007) vond dat overexpressie van RhoA / Rho-kinase signalering bijdraagt ​​aan diabetes gerelateerde ED. Ze bestudeerden het effect van testosteron RhoA / Rho-kinase signalering in respons op Rho kinase remmer Y-27632 in vitro (konijn) en in vivo selectief (Ratten) met chemisch geïnduceerde diabetes. In beide modellen is waargenomen hypogonadisme met lage plasmaniveaus van testosteron. Rho kinase 1 eiwit expressie, bepaald door Western blot-analyse en immunohistochemie analyse werd verhoogd de penissen van diabetische dieren en genormaliseerd door testosteron. Geconcludeerd werd dat de behandeling van hypogonadisme tijdens diabetes normaliseren RhoA / Rho kinase route regulatie kan erectiele functie behouden. Morelli et al. (2009) onderzocht of atorvastatine, een statine, verbeterde diabetes gerelateerde ED. Streptozotocin- geïnduceerde (8 weken) voor diabetici ratten en alloxan geïnduceerde (8 weken) bij diabetische konijnen ontvingen atorvastatine (5 mg / kg per dag) gedurende de laatste 2 weken. In beide diabetische modellen, atorvastatine beïnvloed noch bloedglucose, plasma lipide niveaus, noch de status van hypogonadisme. In diabetische ratten, atorvastatine verbeterde erectiele respons op elektrische stimulering van de caverneuze zenuw en genormaliseerd sildenafil gevolgen dysfunctie functie, die aanzienlijk verminderd diabetes. In het weefsel van de penis van diabetische dieren, atorvastatine volledig gerestaureerd overgevoeligheid geïnduceerde diabetes bij Y-27632 en voorkomen dat de translocatie van RhoA / activering membraan. Morelli et al. (2009) concludeerde dat atorvastatine verbeterde diabetes gerelateerde ED en reactiviteit sildenafil hersteld, waarschijnlijk door het remmen RhoA / Rho-kinase signalering. Gao et al. (2007) suggereren dat verminderde erectiele functie met de leeftijd in SD ratten worden bij de onbalans tussen nNOS en Rho-kinase activiteiten en dat de Rho-kinase remmer, Y-27632, erectiele functie bij oudere SD ratten kan verbeteren door het reguleren deze onbalans. Park et al. (2006) onderzocht of een langdurige behandeling met orale Rho kinase fasudil de ontwikkeling van beide kunnen voorkomen ED en bekken vasculaire atherosclerose in een muismodel. Zij vonden dat het pad kinase Rho / Rho hoofdzaak betrokken bij de ontwikkeling van ED en bekken atherosclerose, die beide kunnen worden vermeden door lange termtreatment met fasudil.

Theoretisch suppressie van een stijging in de activiteit van het kinase RhoA / Rho is een aantrekkelijke therapeutische beginsel in het ED. De alomtegenwoordige aanwezigheid van RhoA kinase pathway / Rho beperkt het gebruik van remmers van Rho-kinase. Als de regulatoren van RhoA / Rho-kinase uniek expressie in de penis weefsel kan worden aangetoond, kunnen zij doelen voor drugs. Dit zal mogelijk leiden tot ontwikkeling van nieuwe therapeutische middelen voor de behandeling van ED.

(0)
(0)